Comprendre les interactions entre les récepteurs de facteur de croissance, une piste pour le développement et l’amélioration des thérapies ciblées dans les cancers.

La lutte contre le cancer est un enjeu de santé majeur de notre société. Outre la prévention qui est le premier moyen d’enrayer l’incidence de la maladie et ses conséquences, la prise en charge thérapeutique des patients atteints de cancer s’est considérablement améliorée ces dernières années. De la chirurgie à la mise en place de traitements personnalisés, les efforts menés par l’ensemble des acteurs de santé a permis une baisse significative de la mortalité de certains cancers mais aussi d’améliorer la qualité de vie des patients par une diminution des effets secondaires des traitements.

De nombreuses thérapies ciblées sont dirigées contre des acteurs de la signalisation des facteurs de croissance (Herceptin, sorafénib…). Malgré leur très grande efficacité, il arrive que les tumeurs échappent aux traitements et/ou que la maladie récidive. Cet échappement est-il prévisible ou résulte-t-il de l’acquisition de nouvelles propriétés sous l’effet des traitements des cellules cancéreuses ?

Le développement des analyses génomiques a ainsi permis de déterminer que, dans certains cas, un petit nombre de cellules cancéreuses possèdent au début du traitement des mutations qui expliqueraient ces résistances. Identifier et éliminer ces « clones résistants » est un des enjeux pour la prise en charge des leucémies, par exemple. Dans le laboratoire INSERM U908, nous avons émis l’hypothèse que les cellules cancéreuses ont la capacité, pour certaines d’entre elles, d’adapter leurs réponses aux thérapies ciblées. En effet, les cellules tumorales modifieraient leur programme de traitement des informations qu’elles reçoivent au niveau de leur surface cellulaire. Ainsi, l’effet inhibiteur de la thérapie ciblée serait nul voire même détourné pour favoriser la croissance tumorale. Il a ainsi été démontré que, l’un des mécanismes de résistance des traitements anti-EGFR (Herceptin), est lié à une combinaison subtile d’expression et d’interaction des différents récepteurs de l’EGF.

Dans notre équipe, nous travaillons sur la compréhension des signalisations du facteur de croissance des neurones (ou NGF) et de ses récepteurs (notamment TrkA). Le NGF est le premier facteur de croissance à avoir été découvert par Rita Lévi-Montalcini dans les années 50 (prix nobel de médecine en 1986). Le NGF et son récepteur, TrkA, sont connus pour être impliqués dans de développement et la métastase de nombreux cancers (Sein, prostate, colon, cancer des voies aérodigestives supérieures...). Des thérapies ciblées ont ainsi été développées pour contrer les effets pro-tumoraux de TrkA. Un premier composé le Lestaurtinib (dérivé d’un anti-fongique :  la staurosporine) a été développé, il y a plus de trente ans maintenant.

Cette molécule est un puissant inhibiteur de l’activité enzymatique de certains récepteurs de facteur de croissance dont TrkA. Dans les premières phases de son développement, les effets inhibiteurs du Lestaurtinib sur les cellules cancéreuses cultivées en laboratoire ont été remarquables et confirmés par les tests précliniques. Malgré cela, l’efficacité clinique du Lestaurtinib s’est révélée extrêmement décevante. Plusieurs hypothèses ont été avancées pour expliquer cet échec : les premières avancent un problème lié à la nature même de la molécule (manque d’efficacité, biodisponibilité trop faible : la molécule une fois dans l’organisme n’atteint pas la tumeur et est rapidement détruite). D’autres équipes pointent, quant à elles, la présence d’une voie de survie dans les cellules cancéreuses (liés à la stimulation d’une protéine appelée Nuclear Factor Kappa B). Dans le laboratoire, nous avons découvert que la molécule ne présenterait pas d’efficacité clinique car, en se fixant au récepteur TrkA, elle détourne la signalisation principale du récepteur en faveur de nouvelles signalisations pro-tumorales. Dans le projet soutenu, par le Comité du Nord de la Ligue contre le cancer, nous avons mis en évidence deux nouvelles voies de signalisation n’ayant jamais été décrites. Nous avons ainsi montré que ces signalisations se mettent en place dans différentes tumeurs (sein, prostate, cancer des VADS) et qu’elles sont corrélées pour certaines à un mauvais pronostic.

Nous avons également découvert que ces mécanismes sont impliqués dans le développement des métastases. De plus, nous avons observé que ces signalisations accessoires ne sont pas seulement induites par le Lestaurtinib mais aussi d’autres inhibiteurs de l’activité tyrosine kinase de TrkA.  Nos recherches sont particulièrement importantes car un nouvel inhibiteur de TrkA, le Larotrectinib est entré récemment en clinique. Son efficacité est remarquable dans les cancers qui expriment une protéine chimère entre un récepteur membranaire et la kinase de TrkA (Drilon et al., The New England Journal of Medecine, vol 378, p 731-739). Mais ces protéines de fusion sont des événements rares trouvés uniquement dans certaines tumeurs. En effet, la majorité des tumeurs n’exprime que le récepteur TrkA sauvage et, dans ce cas, les résultats cliniques sont équivalents à ceux du Lestaurtinib. Il se pourrait que les mécanismes de la plasticité des signalisations du récepteur du NGF que nous avons découverts soient encore en jeu pour le Larotrectinib dans cette très grande majorité de tumeurs non sensibles. Il apparaît donc nécessaire d’approfondir nos connaissances fondamentales sur ces signalisations du NGF afin de trouver les maillons clés des résistances aux traitements afin de les cibler et d’accroître l’efficacité des inhibiteurs de TrkA dans les tumeurs.

Pr Robert-Alain Toillon

Université de Lille- Faculté des Sciences et Technique

INSERM U908 – Plasticité Cellulaire et Cancer

Canther – SIRIC OncoLille