ZOOM SUR UN PROJET DE RECHERCHE

Grâce à vos dons, le Comité du Rhône soutient des équipes de chercheurs engagés dans la lutte contre le cancer.

Parmi elles, Mélanie Prodhomme (CRCL – INSERM) soutenu durant 4 années, à hauteur de 135 400 euros pour sa thèse.

Elle nous explique son projet :

Les cancers du sein constituent la première cause de mortalité par cancer chez la femme.  

Dans les cancers du sein, le processus embryonnaire de la Transition Epithélio-Mésenchymateuse (EMT) joue un rôle primordial, lors de sa réactivation, dans l’initiation tumorale (phase précoce du développement du cancer) et dans la dissémination métastatique.  

L’EMT est initiée par la réexpression des Facteurs de Transcription (EMT-TFs) qui favorisent ainsi le développement de la tumeur, tel que le facteur ZEB1.

Notre projet de recherche travaille sur les cancers du sein caractérisés triples négatifs claudin-low exprimant ZEB1.  

Notre objectif : identifier les rôles de ZEB1 dans l'initiation tumorale afin d'offrir de nouvelles perspectives thérapeutiques aux patientes concernées par ce type de cancer du sein.

Dans la cellule saine, les acteurs de la réparation (tel que BRCA1, DNA-PKcs, POLQ et PARP1), protège l’intégrité et la stabilité de l'ADN en assurant la réparation des brins d’ADN cassés. Les diverses voies de réparation (cNHEJ, HR, SSA et TMEJ) agissent conjointement pour protéger le bon fonctionnement de la cellule et de l'organisme, c'est à dire que, lors d'un dommage, la cellule évalue les bénéfices/risques à réparer. Si les dommages sont trop importants ou si la réparation implique des mutations importantes, la cellule meurt pour préserver le bon fonctionnement de l'organisme.

Cependant, dans la tumeur, l'équilibre de ces voies est déstabilisé au profit de la survie de la cellule cancéreuse.

Dans le cancer du sein triple négatif claudin-low, la forte réexpression de ZEB1 favorise une réparation efficace de l’ADN, assurant ainsi la protection et la survie de ces cellules cancéreuses au dépend du bon fonctionnement de l'organisme.

L'expression de ZEB1 rend alors ce cancer fortement résistant aux chimiothérapies et radiothérapies, puisque ces dernières se basent sur l'induction de nombreux dommages à l'ADN et une augmentation de l'instabilité génomique pour forcer la mort de la cellule.

Différents inhibiteurs des voies de réparation de l’ADN tumoral sont à l’étude dans les cas des cancers du sein triple négatifs :

• Inhibiteur du facteur PARP1 de la voie de réparation BER/TMEJ, pour les tumeurs BRCA1 mutés,
• Inhibiteur du facteur POLQ de la voie de réparation TMEJ, pour les tumeurs POLQ dépendantes,
• Inhibiteur du facteur DNA-PKcs de la voie de réparation cNHEJ, pour les tumeurs ZEB1 dépendantes.

D'autres recherches se mobilisent afin de trouver un inhibiteur de l'EMT et/ou du facteur ZEB1.

L'ensemble de ces recherches montrent des résultats prometteurs.

"Je remercie énormément la ligue contre le cancer pour m'avoir soutenue durant toute la durée de ma thèse et pour vouloir partager de mes travaux aujourd'hui.  Pour information, mes travaux, financés par la ligue contre le cancer, ont débouché pour le moment sur deux publications (voir ci dessous) "