Leucémies à mégacaryoblastes de l’enfant, un mécanisme à cibler

Les recherches de l’équipe de Thomas Mercher (Inserm U1170, Univ. Paris-Saclay, Gustave Roussy) sont soutenues par la Ligue depuis 2015. Leurs résultats illustrent l’intérêt de financer au long cours des études fondamentales qui ouvrent progressivement de nouvelles pistes thérapeutiques. Réalisés En étroite collaboration avec les équipes de Camille Lobry (Inserm U944, Institut Saint-Louis) et Julie Chaumeil (ATIP-Avenir, Institut Cochin), les derniers travaux de l'équipe permettent de mieux comprendre un mécanisme important pour la croissance de certaines leucémies aiguës mégacaryoblastiques et suggèrent de nouvelles stratégies thérapeutiques [1].

La leucémie aiguë mégacaryoblastique ou LAM7 est une forme de leucémie rare et agressive qui touche principalement les enfants. Elle affecte les cellules dont la transformation dans la moelle osseuse donne naissance aux plaquettes, les petites cellules qui contribuent à la coagulation. Depuis une dizaine d’années, les recherches de Thomas Mercher participent à lever le voile sur les mécanismes à l’origine des LAM7. Ses travaux ont ainsi permis d’identifier une altération génétique particulière au niveau du chromosome 16, la fusion de deux gènes ETO2 et GLIS2, ayant pour conséquence la production d’une protéine anormale, « chimérique », dénommée ETO2-GLIS2.

ETO2-GLIS2, quel rôle pour la chimère ?

Si d’autres altérations ont également été découvertes, la fusion ETO2-GLIS2 est celle la plus fréquemment retrouvée chez les patients sans prédisposition génétique particulière et se trouve associée aux pronostics les plus mauvais. Labellisée pour la première fois en 2015, l’équipe de Thomas Mercher a engagé plusieurs collaborations avec des équipes étrangères et françaises afin de comprendre précisément le rôle joué par ETO2-GLIS2 dans la transformation cancéreuse. En effet, si la découverte de la fusion constituait déjà une avancée, la compréhension précise des mécanismes par lesquels la protéine ETO2-GLIS2 agit est nécessaire pour envisager un possible blocage de ce processus et, à la clé, la conception de nouvelles approches thérapeutiques. Les travaux qui viennent d’être publiés vont dans ce sens en montrant comment ETO2-GLIS2 perturbe l’activité de certaines régions particulières du génome appelées « amplificateurs ».

Les amplificateurs entrent en scène

Dans un réseau les aiguillages n’ont pas tous la même importance. Certains, en raison de leur configuration et de leur positionnement sur le réseau, ont un impact majeur sur le contrôle et la fluidité du trafic. Il en va un peu de même avec le fonctionnement du génome dans lequel les régions appelées « amplificateurs » – voire « superamplificateurs » quand plusieurs sont associées – exercent à distance un très fort contrôle sur l’expression de certains gènes essentiels à la cellule. La recherche en cancérologie s’intéresse de près à ces superamplificateurs et l’on sait aujourd’hui que dans différents cancers leur activité est essentielle pour maintenir les cellules dans « l’état cancéreux ». De précédent travaux de l’équipe, publiés lors de sa première labellisation, avaient montré que la protéine ETO2-GLIS2 se liait à l’ADN au niveau de ces amplificateurs, l’impact précis de ces interactions restait à investiguer…

Enquête sur un superamplificateur

Dans l’article paru dans Sciences Advances les chercheurs montrent notamment que la protéine ETO2-GLIS2 peut induire la formation d’un superamplificateur, appelé SEKIT, contrôlant l’expression de deux gènes, KIT et PDGFRA, déjà connus pour leur implication dans certaines leucémies. Ici, les résultats montrent que l’expression combinée de KIT et PDGFRA est importante pour la croissance des cellules leucémiques. De façon intéressante, les protéines KIT et PDGFRA appartiennent à une famille de molécules, les récepteurs à tyrosine kinase, contre lesquelles plusieurs thérapies ciblées ont déjà été développées. Le test d’une de ces thérapies sur un modèle préclinique de LAM7 exprimant ETO2-GLIS2 a montré qu’elle peut limiter la progression tumorale. D’autres stratégies pourraient également être envisagées comme le blocage des mécanismes de formation du superamplificateur. L’ensemble de ces résultats apporte un nouvel éclairage sur les mécanismes impliqués dans la croissance des LAM7 caractérisées par la fusion ET02-GLIS2 et pourraient permettre à terme d’envisager de nouvelles approches thérapeutiques.

Note : L'équipe labellisée de Thomas Mercher a été financée par les Comités départementaux de la Loire, du Lot, de la Manche, de la Meuse, de la Moselle, du Val-de-Marne et du Val-d'Oise.

[1] S. Benbarche, CK Lopez, E. Salataj, et al., Sci. Adv. 8, 2022, doi : 10.1126/sciadv.abg9455