L’ARN médicament, quel espoir pour le traitement du cancer ?

Repère

Objectif : Contribuer aux développement de nouvelles approches de traitement des cancers fondées sur l’utilisation des technologies ARN en soutenant des projets de recherche d’excellence.

Moyens :

• 12 projets soutenus en 2022 -
  Liste des projets soutenus en 2022

La Ligue contre le cancer a lancé en avril 2021 un appel à projets dédié au thème de recherche « L’ARN comme outil innovant des thérapies cancéreuses ». Une soixantaine de dossiers de candidature a été déposée parmi lesquelles le Conseil Scientifique National de la Ligue a retenu 6 projets qui seront financés à partir de l’année 2022 pour un montant total de 2,3 millions d’euros.

La Ligue contre le cancer a lancé en avril 2021 un appel à projets dédié au thème de recherche « L’ARN comme outil innovant des thérapies cancéreuses ». Six projets ont été financés à hauteur de 2,3 M€ à l’issue de la première édition de cet appel à projets. Sa seconde édition, en 2022, a permis le financement de 6 nouveaux projets pour un montant total de 1,7 M€.

Ces projets sont réalisés sur des durées de 2 ou 3 ans, par des consortiums restreints maitrisant des technologies de pointe. Leurs thématiques reflètent la diversité des stratégies thérapeutiques envisageables grâce à la grande versatilité des technologies ARN. Les projets sélectionnés pour financement en 2022 et le nom de leurs porteurs sont listés ci-dessous.

• Cibler l'épitranscriptome dans le cancer
  Alexandre David,
  CNRS UMR 5203, Institut de Génomique Fonctionnelle, Univ. De Montpellier I et II
• FusTarG : Conception et application d'olignucléotides et d'aptamères ARN de précision pour le ciblage de produits de gènes de fusion dans le glioblastome.
  Emmanuel Garcion,
  CRCI2NA, Equipe 5 GLIAD, Centre de Recherche en Cancérologie, Institut de Biologie en Santé IRIS – CHU, Angers
• Développement d’une approche inédite pour la prévention des métastases en préservant l’intégrité des vaisseaux sanguin au moyen de petits ARN thérapeutiques
  Elisabeth Genot,
  BioTis, Inserm U1026, Laboratoire de bioingénierie tissulaire, Univ. de Bordeaux
• Amplification des fonctions anti-tumorales et anti-métastatiques de vésicules extracellulaires via le chargement d’ARN thérapeutiques pour traiter les cancers agressifs
  Sébastien Jauliac,
  Human Immunology, Pathophysiology, Immunotherapy, Inserm U976, Institut de Recherche Saint Louis IRSL, Paris
• Développement de traitements basés sur la répression de la recombinaison homologue par transfert d'ARN pour promouvoir la régression tumorale et induire l'immunité innée : étude pré-clinique appliquée au cancer du sein dans la souris
  Bernard Lopez,
  Stabilité Instabilité du Génome, Inserm U1016, CNRS UMR8104, Université de Paris, Institut Cochin, Paris
• Les structures d'ARN G-quadruplex dans la coordination entre la synthèse protéique cytoplasmique et mitochondriale : un " talon d'Achille " pour le remodelage du métabolisme mitochondrial associé à la résistance aux drogues ?
  Stefania Millevoi,
  Sphingolipides, Métabolisme, Mort cellulaire, Centre de Recherche en Cancérologie, Inserm UMR 1037, CRCT, Toulouse

L’infographie qui suit présente quelques repères historiques sur la recherche sur l’ARN et ses applications médicales ainsi que des concepts clés permettant de mieux comprendre pourquoi «l’ARN-médicament» est aujourd’hui considéré comme un espoir majeur dans le domaine du traitement du cancer.

• L’ARN de la découverte aux médicaments, quelques dates
• De l’ADN à l’ARN messager
• De l’ARN messager à la protéine
• Les ARN au-delà du messager
• Les ARN : des cibles et des médicaments
• ARN-médicament et cancer

L’ARN de la découverte aux médicaments, quelques dates

• 1868 : Découverte des acides nucléiques
• 1940 : Mise en évidence de l’ARN
• 1959 : Prix Nobel médecine - Synthèse de l’ARN et de l’ADN
• 1960 : Conceptualisation et découverte de l’ARN messager
• 1965 : Prix Nobel médecine - Régulation de l’expression des génes
• 1989 : Prix Nobel chimie - ARN de transfert
• 1990 : 1re démonstration de production d’une protéine à partir d’un ARN messager injecté chez l’animal
• 1993 : Preuve de concept de la vaccination à ARN messager
• 1998 : Découverte des ARN interférents ;
  1re commercialisation d’un médicament antiviral ciblant un ARN messager
• 2004 : 1er ARN médicament ciblant une protéine (traitement DMLA)
• 2006 : Prix Nobel médecine - Interférence ARN
• 2010 : 1er essai clinique d’un ARN médicament contre le mélanome cutané
• 2018 : 2 médicaments basés sur l’ARN approuvés (traitement de l’amylose héréditaire à transthyrétine)
• 2020-21 : 2 vaccins antiCOVID-19 à base d’ARN messager

De l’ADN à l’ARN messager

L’ADN est la molécule qui stocke l’information génétique. On peut la voir comme un livre dont les pages contiennent des instructions et des milliers de plans, les gènes, à partir desquels les cellules fabriquent les protéines, des molécules dont les activités variées sont essentielles à leur fonctionnement.

Pour fabriquer les protéines, la cellule doit lire l’information génétique. C’est là qu’intervient l’ARN messager. En effet, l’information génétique n’est pas lue directement à partir de l’ADN mais à partir d’une copie de l’ADN, c’est cette copie qu’on appelle l’ARN messager ou ARNm. On appelle transcription, le processus de copie.

On peut donc être considérer l’ARNm comme un plan de fabrication avec lequel la cellule dispose de toutes les informations pour produire une protéine.

De l’ARN messager à la protéine

Dans la cellule, l’information portée par l’ARNm est lue par des structures spécialisées, les ribosomes. Les ribosomes lisent et décodent progressivement la molécule d’ARN messager, c’est ce qu’on appelle la traduction.
Lors de cette opération les ribosomes fabriquent pas-à-pas une protéine à l’image d’un collier qui s’allonge perle après perle.

L’ensemble du processus depuis la copie de l’ADN en ARNm jusqu’à la production des protéines est ce qu’on appelle l’expression des gènes.

Le bon fonctionnement de ce processus est vital pour la cellule et ces différentes étapes font l’objet d’un contrôle très strict assuré par de multiples mécanismes, c’est la régulation de l’expression des gènes.

Les ARN au-delà du messager

L’ARNm joue un rôle central dans le processus d’expression des gènes. Plus il y’a de molécules d’ARNm disponibles et plus la cellule peut produire de protéines.

D’autres molécules d’ARN, différentes de l’ARNm et découvertes dans les années 1990, participent au contrôle de l’expression des gènes. Ces molécules sont appelées ARN interférents, ou miARN. Elles ont la capacité de «capturer» l’ARNm ce qui entraine sa destruction. En conséquence, la cellule dispose de moins de copies du plan de fabrication des protéines et celles-ci sont moins produites. Il en résulte une baisse d’activités des protéines avec à la clé une modification du fonctionnement de la cellule.

L’activité des ARN interférents constitue un des nombreux mécanismes de régulation de l’expression des gènes qui participent au réglage très précis du fonctionnement de la cellule.

Les ARN : des cibles et des médicaments

La multiplicité des rôles joués par les différents types d’ARN de la cellule font de ces molécules des cibles potentielles pour le développement de médicaments pouvant moduler des activités cellulaires comme, par exemple, la prolifération ou encore le métabolisme. De plus, l’ARN n’est pas qu’une cible, il peut lui même être un médicament ! En effet, les propriétés des molécules d’ARN : la transmission d’un plan de fabrication de protéines, pour les ARNm, ou la capacité de capture des miARN permettent d’envisager leur utilisation pour modifier le fonctionnement cellulaire.

L’ensemble de ces rôles et de ces propriétés constitue le socle du concept de thérapies basées sur l’ARN ou encore d’ARN-médicament.

Aujourd’hui la majorité des thrérapies basées sur l’ARN peuvent être regroupées dans trois grandes catégories en fonction de leur mode d’action.

• 1. Des thérapies conçues pour cibler des acides nucléiques (ADN ou ARN).
  On peut par exemple imaginer la conception d’ARN interférents qui iront capturer un ARN messager particulier et donc empêcher ou réduire fortement l’expression d’un gène particulier.
• 2. Des thérapies conçues pour cibler directement une protéine dont on souhaite abolir ou réduire l’activité.
  Ces thérapies utilisent des petites molécules d’ARN, encore appelées aptamères, qui ont la propriété de pouvoir se lier aux protéines et de bloquer leur activité.
• 3. Des thérapies fondées sur l’ARN messager qui consistent à apporter aux cellules le plan de montage d’une protéine particulière pour que celle-ci soit produite.
  C’est ce type d’approche qui est utilisé dans les vaccins anti-COVID19 à ARN messager.

ARN-médicament et cancer

Le rôle fondamental de l’ARN dans l’expression des gènes et le fonctionnement cellulaire permet d’imaginer de multiples stratégies de traitement contre un grand nombre de maladies dont le cancer.

Aujourd’hui, les thérapies basées sur l’ARN semblent pouvoir constituer des armes anticancers polyvalentes capables d’attaquer les cellules tumorales sur plusieurs fronts. Certains ARN-médicaments en développement sont conçus pour cibler directement les processus fondamentaux du cancer : la prolifération, l’acquisition de la résistance au traitement, la formation de métastase, etc. D’autres visent plutôt l’environnement permissif qui soutient le développement du cancer et agissent, par exemple, en activant la réponse immunitaire anticancéreuse. Ces immunothérapies anticancéreuses basées sur l’ARN messager sont conceptuellement proches des vaccins anti-COVID.

Les ARN-médicaments suscitent aujourd’hui de nombreux espoirs en matière de traitement du cancer. On dénombre actuellement plusieurs dizaines d’essais précliniques et cliniques (phases 1 et 2) d’ARN médicaments. Si l’on peut se réjouir d’un tel développement, de nombreux défis, scientifiques, pharmacologiques et technologiques restent à résoudre : Quelles cibles privilégier ? Comment délivrer efficacement ces molécules fragiles dans l’organisme ? Comment gérer leur toxicité potentielle ? Comment les associer aux thérapies existantes ? Comment les produire en grande quantité et à moindre coût, etc. Autant de questions de recherche...