La thérapie génique
Les chromosomes contiennent le patrimoine génétique de chacun. Ils sont situés dans le noyau des cellules et contiennent l'ADN, enroulé sur lui-même sous forme de « double hélice ». L'ADN est composé des gènes qui vont coder pour la fabrication des protéines nécessaires au bon fonctionnement de l'ensemble du corps humain.
En savoir plus sur la thérapie génique
Quelques notions fondamentales
Les chromosomes contiennent le patrimoine génétique de chacun. Ils sont situés dans le noyau des cellules et contiennent l'ADN, enroulé sur lui-même sous forme de « double hélice ». L'ADN est composé des gènes qui vont coder pour la fabrication des protéines nécessaires au bon fonctionnement de l'ensemble du corps humain.
La thérapie génique agit au cœur de la cellule, pour corriger le gène qui fonctionne mal. La thérapie génique n'est pas un traitement, mais une méthode de traitement. Le principe est "d'injecter" dans une cellule un gène, soit pour suppléer à un gène déficient, soit pour faire fabriquer une substance destinée, dans le cadre du cancer, à détruire les cellules tumorales.
Méthode d'introduction d'un gène étranger (transfection) : pour qu'un gène puisse pénétrer dans une cellule étrangère, il faut le transporter par l'intermédiaire d'un vecteur qui, lui, peut rentrer dans une cellule. Le vecteur capable de pénétrer dans la cellule est le plus souvent (mais non exclusivement) un virus. Les virus ont besoin de parasiter une cellule pour se reproduire. Ils ont donc la faculté d'entrer dans certaines cellules, en se fixant sur des récepteurs spécifiques. Dans la thérapie génique, on utilise un virus inactivé, donc inoffensif, porteur du gène que l'on veut introduire.
- Le produit de thérapie génique peut être injecté directement dans la circulation sanguine (injection intraveineuse) pour atteindre l’ensemble du corps, ou au niveau d’un région plus localisée ou d’un organe (intramusculaire, intrathécale, etc.) à traiter spécifiquement. On parle alors de thérapie génique in vivo.
- Le produit de thérapie génique peut aussi être injecté à un petit nombre de cellules prélevées chez le malade puis cultivées et traitées en laboratoire. Elles sont ensuite réinjectées à la personne malade. C’est cette approche, dite de thérapie génique ex vivo, associant thérapie génique et thérapie cellulaire.
Les différents vecteurs
Faire pénétrer un acide nucléique à visée thérapeutique dans les cellules d’un patient nécessite un vecteur.
Des vecteurs viraux
Les vecteurs viraux sont impliqués dans plus de 75 % des essais cliniques de thérapie génique. Les vecteurs viraux sont souvent utilisés comme véhicule pour fournir de « bons » gènes dans nos cellules, par opposition au virus sauvages qui causent des maladies.
Les virus peuvent être transformés en vecteurs lorsque les chercheurs remplacent le matériel viral pathogène par le matériel génétique thérapeutique approprié[1].
- Intégratifs : l’ADN du vecteur viral s’intègre dans l’ADN de l’hôte.
- Non intégratifs : le gène thérapeutique demeure dans la cellule sans s’intégrer au génome de l’hôte.
Des vecteurs non viraux
- Injection directe d’ADN, modifié et protégé des nucléases grâce à des modifications chimiques, ou intégré dans un plasmide.
- La lipofection : le gène thérapeutique est associé à des lipides cationiques qui favorisent son entrée dans la cellule hôte.
- Pour des approches ex vivo, l’électroporation ou la nucléofection, par application d’un champ électrique, sont très utilisés, notamment pour la délivrance des protéines et oligonucléotides du système CRISPR.
[1] Société française de thérapie cellulaire et génique - Les bases de la thérapie génique sftcg.fr/therapie-genique
Thérapie génique et cancer
Deux approches sont possibles pour attaquer le cancer :
- soit stimuler le système immunitaire pour qu’il s’attaque aux cellules cancéreuses,
- soit fragiliser les cellules cancéreuses pour faciliter leur dégénérescence.
Stimuler le système immunitaire
Produire des cellules thérapeutiques par thérapie génique
Depuis 2018, le traitement par des cellules CAR-T a été approuvé en Europe pour traiter des cancers du sang[1]. Ce traitement repose à la fois sur la thérapie génique et la thérapie cellulaire Ces deux médicaments correspondent à une immunothérapie anticancéreuse selon une approche dite autologue, (cellules prélevées chez le patient pour être génétiquement modifiées, avant d’être réinjectées à ce même patient).
Ils sont indiqués dans le traitement du lymphome B à grande cellule chez l’adulte, également utilisé dans le traitement de la leucémie aiguë lymphoblastique B (LAL-B) chez l’enfant et le jeune adulte âgés de moins de 25 ans. Ils sont destinés à des patients en rechute de leur cancer ou réfractaires aux autres traitements.
Utiliser des virus génétiquement modifiés pour tuer des cellules cancéreuses
Ces virus sont appelés oncolytiques. Ils sont modifiés génétiquement pour infecter spécifiquement les cellules tumorales qu’ils détruisent. Un médicament a déjà une indication contre le mélanome. D’autres virus oncolytiques sont en cours d’essai, dont un virus atténué de la rougeole ou encore un mélange de poliovirus et de rhinovirus en cours de développement contre les gliomes avancés. Outre l’efficacité directe du virus, la libération de débris cellulaires tumoraux issus de la destruction des cellules cancéreuses permet de stimuler le système immunitaire du patient contre sa propre tumeur en produisant de nouveaux lymphocytes T anticancéreux.
Les contraintes de la thérapie génique
La bioproduction de produits vivants (virus, vecteurs, cellules autologues) à échelle industrielle reste un obstacle majeur pour le développement des médicaments de thérapie génique innovants. Les procédés sont issus de la recherche académique et ne sont pas toujours adaptés pour être déployés à grande échelle selon les bonnes pratiques de fabrication appliquées dans les usines de production pharmaceutiques. Des innovations technologiques et industrielles sont encore nécessaires pour améliorer les rendements de production.
La thérapie génique est une technique lourde, nécessitant des précautions rigoureuses, par exemple, l'aménagement des locaux afin d'éviter toute contamination éventuelle de l'environnement : chambre en pression négative, stérile, d'où isolement strict du patient. Vérification permanente des réactions cliniques, biologiques, virologiques, aussi bien au niveau du patient que de tous les soignants. Tout le matériel utilisé (pyjamas, draps nécessaires de toilettes, serviettes, etc.) est à usage unique.
Le prix de ces médicaments est un sujet de réflexion en santé publique.
Où en est la thérapie génique en France ?
Les programmes de thérapie génique en France ne peuvent se faire qu'après autorisation ministérielle et sous de multiples contrôles par diverses Commissions. Les programmes sont rigoureusement coordonnés. Actuellement on peut estimer que plusieurs centaines d'essais de thérapie génique sont en cours dans le monde dont plusieurs dizaines en France.
Dans un premier temps, on pourra espérer contrôler des maladies dites monogéniques (avec un seul gène impliqué) ; ce sera beaucoup plus long pour le cancer, maladie où interviennent de nombreux gènes.