CIT : un nouveau souffle
L'analyse génomique à grande échelle des tumeurs porte ses fruits. Le programme Cartes d'Identité des Tumeurs® (CIT) de la Ligue voit se multiplier les perspectives d'applications au lit du malade. Explications par Stéphanie Delage.
Article publié dans le magazine Vivre n°357
Le programme CIT, Cartes d'Identité des Tumeurs® de la Ligue, souffle cette année sa 10e bougie. Il s'agit d'un projet de recherche de grande ampleur, unique en France, pour distinguer et répertorier les sous-classes de cancers dans une base de données gigantesque baptisée Annotator®. A ce jour, plus de 10 000 échantillons de tumeurs ont été analysés selon un protocole standardisé. Pour chaque type de cancers (sein, poumon, etc.), des sous-classes ont été identifiées, se distinguant par exemple par leur agressivité ou leur réponse à la chimiothérapie. La classification moléculaire permet en clinique la mise en place de traitements plus ciblés et adaptés aux différents visages de la maladie. Car chaque cancer est unique. Ainsi, il n'existe pas un cancer du sein, mais des cancers du sein : six sous-types selon la classification CIT. La maladie ne se développera pas de la même manière chez toutes les femmes, lesquelles ne répondront pas de façon identique au traitement. La médecine tâtonne encore, mais les thérapies ciblées se multiplient déjà. Le programme CIT, qui s'appuie sur l'analyse génomique et transcriptomique des tumeurs (voir encadré « L'ABC de la génomique»), participe à cet effort, en étant capable de mettre à nu chaque cancer et de cataloguer ses caractéristiques afin de mieux le combattre.
Des résultats au lit du patient pour les cancers de la corticosurrénale et les gliomes
Avec quelles répercussions pour les patients ? Les retombées deviennent potentiellement effectives dans une période allant de quatre à six ans après le démarrage d'un projet élaboré par les cliniciens et les biologistes. Aujourd'hui, deux projets CIT font l'objet d'une application concrète au lit du malade, pour les patients atteints d'une tumeur de la glande corticosurrénale d'une part, et ceux atteints de certains cancers du cerveau, les gliomes, d'autre part. Dans ce dernier cas, quatre sousgroupes moléculaires ont été mis en évidence, avec des pronostics très hétérogènes. A l'hôpital de la Salpêtrière à Paris, sous la direction du professeur Jean-Yves Delattre, les tumeurs des patients atteints de gliome sont systématiquement caractérisées pour leur structure du génome depuis fin 2006. Si les tumeurs se classent dans le sous-groupe des tumeurs très agressives, les médecins optent pour un traitement lourd. Si, par contre, la tumeur se classe dans un groupe de meilleur pronostic, les neuro-oncologues évitent de surtraiter afin de minimiser les effets secondaires.
Le programme CIT en chiffres
- Plus de 10 000 échantillons de tumeurs ;
- Tous les types de cancers sont étudiés avec un focus sur les cancers du système nerveux (21 %), du sein (15 %), du côlon (14 %) et du poumon (10 %) ;
- Une équipe dédiée de huit personnes coordonne les analyses et explore les données en étroite collaboration avec la communauté médicale ;
- Regroupement des résultats à la Ligue dans une base de données Annotator® dont une partie est déjà accessible aux chercheurs ;
- 20 publications scientifiques et 2 brevets en 2012.
Depuis le démarrage effectif du programme,
plus de 10 000 tumeurs ont été analysées,
84 % correspondent à des tumeurs d’incidence fréquente
et 16 % à des tumeurs plus rares et de l’enfant.
Bientôt pour les tumeurs du foie…
D'autres projets prometteurs sont en gestation. Par exemple, le programme CIT s'est associé au Pr Jessica Zucman-Rossi, Prix de la Recherche Inserm 2012, pour travailler sur les tumeurs du foie, des cancers curables à condition d'être détectés tôt. Pour les formes avancées, seul le sorafénib (Nexavar®) bénéficie d'une autorisation de mise sur le marché. « Nous avons mis en évidence six soustypes majeurs de la maladie, avec des évolutions et des pronostics bien distincts, explique la chercheuse. Nous envisageons, à terme, des traitements adaptés et personnalisés. » Cette classification des tumeurs du foie est en train d'être validée à l'échelle internationale sur des cohortes regroupant plus de 700 patients (aux États-Unis, en Asie et en Europe). Jessica Zucman-Rossi présidera une réunion de consensus international pour la classification moléculaire des cancers du foie en septembre prochain, à Washington. Tout ceci avec l'aide de la CIT.
… le cancer des voies aérodigestives supérieures…
Autre projet : celui né d'une collaboration entre l'équipe CIT de la Ligue et des chercheurs et cliniciens de Strasbourg, Bohdan Wasylyk de l'IGBMC (Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire), Joseph Abécassis et Alain Jung, tous deux du Centre Paul Strauss à Strasbourg. Il concerne les cancers des voies aérodigestives supérieures (bouche, larynx, hypopharynx), qui touchent 18 000 Français par an. Environ 25 % d'entre eux sont dus à une infection par les papillomavirus humains (HPV). Y a-t-il des altérations génétiques et moléculaires qui sont caractéristiques des tumeurs induites par HPV ? Les scientifiques ont mis en évidence que les tumeurs HPV positives présentent moins d'aberrations chromosomiques que leurs homologues non infectées, et expriment des lots de gènes radicalement différents. « Nous avons pu approfondir notre compréhension des spécificités moléculaires des tumeurs ORL HPV positives », estime Bohdan Wasylyk. « Cette étude nous a permis de comprendre que la réponse immunitaire joue probablement un rôle important dans le pronostic de ces tumeurs, et permet d'envisager à terme la possibilité de moduler les traitements actuels par immunothérapie », ajoutent Alain Jung et Joseph Abécassis.
… et les cancers de la vessie
La liste des projets du programme CIT est encore longue. Voici un dernier exemple qui trouvera bientôt sa place au lit du malade. Il s'agit de l'étude des tumeurs de la vessie, pilotée par François Radvanyi, à l'Institut Curie, en collaboration avec Yves Allory de l´hôpital Henri Mondor, Thierry Lebret de l'hôpital Foch et Simone Benhamou de l´Institut Gustave Roussy. Ce projet CIT, démarré en 2005, a permis de collecter et d'analyser 300 échantillons de tumeurs. « En 2005, nous partions de peu de chose, souligne François Radvanyi. Les cancers de la vessie au stade invasif, bien qu'étant très hétérogènes, étaient alors considérés comme une et une seule maladie. En outre, les traitements n'ont pratiquement pas évolué depuis vingt ans. » Or, le projet CIT a dévoilé une multitude de sous-groupes, avec différents degrés d'agressivité. Pour l'un des sous-groupes correspondant à des tumeurs invasives de très mauvais pronostic, les chercheurs ont identifié une piste de traitement. Une molécule, qui bénéficie déjà d'une autorisation de mise sur le marché pour d'autres indications thérapeutiques, s'avère prometteuse. Elle a été testée récemment sur des cellules de lignées humaines et sur un modèle animal. « Suite à ces résultats, un essai clinique devrait bientôt débuter, explique François Radvanyi. Il reste à valider les marqueurs permettant d'identifier de façon sûre et rapide ce sous-groupe mais nous pensons obtenir les résultats dans moins de cinq ans. »
Le programme CIT, fort de plus de 50 collaborations, continue sa route et franchit une nouvelle étape. « Nous nous sommes concentrés jusqu'à présent sur la classification moléculaire des tumeurs, explique Aurélien de Reyniès, qui pilote l'équipe des bioinformaticiens de la Ligue. Aujourd'hui, nous avons collecté suffisamment de données pour passer à l'étape suivante, à savoir nous focaliser davantage sur les stratégies thérapeutiques. »
Le programme cit a pour objectif d’améliorer la prise en charge des cancers.
Il se fonde sur l’analyse intégrée du génome et de son expression.
L'ABC de la génomique
Chaque cellule de notre corps contient 23 paires de chromosomes renfermant environ 30 000 gènes, à savoir des bouts d'ADN exprimant (fabriquant) des protéines. Ces dernières participent activement à la vie de la cellule en initiant des cascades moléculaires pour que celle-ci se reproduise, migre, se défende contre les agents pathogènes, etc. Le premier séquençage complet du génome humain – le livre de nos gènes – date de l'année 2000. Notre patrimoine génétique et la façon dont il s'exprime dans notre organisme sont aujourd'hui accessibles grâce à des outils de séquençage du génome (nature des gènes) et du transcriptome (expression des gènes en protéines). Quel lien avec le cancer ? Cette pathologie résulte d'une suite d'altérations de notre patrimoine génétique. L'origine de ces dégradations peut varier d'une tumeur à l'autre. Par exemple, les tumeurs observées chez deux patients atteints d'un cancer du cerveau, si elles présentent un aspect clinique identique, peuvent être issues de cascades moléculaires différentes. Le pronostic et la réponse au traitement sont susceptibles de varier signifi cativement de l'une à l'autre. Connaître les caractéristiques génomiques des cellules cancéreuses – leur signature – apporte ici un éclairage pour distinguer la nature cachée de la tumeur avec, en point de mire, des traitements très ciblés.
Un programme pionnier, porté par les bio-informaticiens de la Ligue
La Ligue peut être fière de ce programme inédit. « Le programme CIT a été le premier en France à étudier la génomique des tumeurs cancéreuses, précise le Pr Jacqueline Godet, présidente de la Ligue. Il s'agit d'un projet pionnier, le seul dans l'Hexagone portant sur autant de tumeurs. » « Le programme CIT a permis de coordonner l'effort national de recherche pour caractériser les tumeurs, alors que les études étaient jusque-là éparpillées et difficilement comparables entre elles, souligne le chercheur François Radvanyi, de l'Institut Curie. Il fournit aux chercheurs la puissance en bio-informatique pour analyser un grand nombre d'échantillons de tumeurs. » Et d'ajouter : « L'expertise des bio-informaticiens de la Ligue est précieuse. » Jessica Zucman- Rossi, à l'hôpital Saint-Louis, est également de cet avis : « Le travail des bio-informaticiens de la Ligue est exceptionnel, et ce, grâce au déploiement de techniques de pointe développées par l'équipe. Le projet bénéficiera aussi de la révolution du séquençage à haut débit, il s'agit d'une vraie chance pour les programmes scientifiques français en oncologie. »
