Le programme “Douleurs et cancers”

Identification de molécules plus efficaces pour réduire les neuropathies périphériques induites par la chimiothérapie à base d’oxaliplatine

Les médicaments anticancéreux à base de platine, comme l’oxaliplatine, sont largement utilisés dans les protocoles de chimiothérapie. Ainsi, l’association de l’oxaliplatine avec le 5-fluorouracile et le leucovorine est devenue le traitement standard du cancer colorectal métastatique. Toutefois, l’utilisation de l’oxaliplatine est associée à des effets secondaires sévères. La neuropathie périphérique induite par l’oxaliplatine affecte les nerfs situés au-delà du cerveau et de la moelle épinière, provoquant des douleurs et des troubles sensoriels et moteurs chez la majorité des patients, elle constitue en cela un obstacle majeur limitant l’utilisation du traitement et affectant gravement la qualité de vie des patients. Les mécanismes moléculaires sous-jacents sont complexes et il n’existe aucun traitement ou thérapie préventive cliniquement efficace. 

Le projet de recherche porté par Hélène Bertrand vise à contrer la neuropathie périphérique induite par l’oxaliplatine par une approche combinant des études cellulaires (cellules de cancer colorectal et cellules neuronales) ainsi que le développement d’un modèle animal de neuropathie périphérique pour cribler des molécules permettant de réduire la neurotoxicité de cet anticancéreux.

Hélène Bertrand – Laboratoire des Biomolécules CNRS UMR 7203 - Sorbonne Université - PSL Université - Département de chimie de l'Ecole Normale Supérieure, Paris

Cibler la vascularisation des nerfs périphériques comme nouvelle stratégie thérapeutique pour soulager les patients atteints de neuropathies périphériques chimiquement induites

La neuropathie périphérique chimiquement induite est l’un des effets secondaires invalidants de nombreux traitements de chimiothérapie ; elle provoque des douleurs au niveau des mains et des pieds, avec des sensations de brûlure, de picotement, d’engourdissement et une faiblesse musculaire. L’oxaliplatine est une chimiothérapie qui engendre une neuropathie induite chez plus de 85 % des patients après la ou les première(s) injection(s). Et, si le traitement se poursuit, 40 à 93 % des patients développeront une forme chronique de neuropathie induite, entraînant des dommages irréversibles au système nerveux périphérique et des symptômes douloureux pouvant persister des dizaines d’années en dépit de la rémission du cancer. L’efficacité de l’oxaliplatine peut donc se trouver réduite par la survenue d’une neuropathie qui, faute de traitement efficace, conduit souvent à la réduction, voire à l’arrêt, de la chimiothérapie.  Il est donc essentiel de mieux comprendre les causes de l’apparition de cette pathologie, largement méconnues à ce jour, afin d’établir une stratégie thérapeutique ciblée. 

Les résultats de travaux de l’équipe d’Isabelle Brunet suggèrent que la neuropathie, lorsqu’elle débute, n’est pas une blessure du nerf mais une altération réversible de son fonctionnement liée à un effet de la chimiothérapie sur les vaisseaux sanguins. Son projet en cours de soutien vise à montrer que des molécules vasodilatatrices pourraient permettre de prévenir les symptômes de la neuropathie induite en phases aigüe et chronique de la maladie, tout en garantissant l’efficacité « chimiothérapeutique » du traitement. Ainsi, l’utilisation de molécules vasodilatatrices repositionnées pourrait constituer une piste thérapeutique très prometteuse et rapide à mettre en œuvre.

Isabelle Brunet – Contrôle Moléculaire du développement Neurovasculaire - Inserm U1050 - Centre Interdisciplinaire de Recherche en Biologie - Collège de France, Paris

EstroDol : traiter les douleurs métastatiques osseuses et neuropathiques chimio-induites, dans le contexte du cancer du sein « triple négatif », au moyen de nouveaux modulateurs de la protéine GPER

Les cancers du sein et leurs traitements s'accompagnent de douleurs de deux types : les douleurs cancéreuses dues à la tumeur (primitive ou métastatique) et les douleurs neuropathiques périphériques causées par les traitements anticancéreux. Le développement de molécules comportant à la fois une activité antitumorale et une activité analgésique, via une même cible pharmacologique, pourrait constituer une approche inédite du traitement de l’ensemble de ces douleurs. La protéine GPER, retrouvée en abondance dans les cancers du sein « triple négatifs », pourrait être l’objet de ce ciblage à « double effet ». En effet, son activité contribue à la croissance tumorale et participe également à la transmission de la douleur. L’équipe d’Yves Jacquot a récemment identifié des molécules qui modulent l’activité de GPER et exercent des effets antitumoraux et antalgiques chez deux modèles animaux distincts. 

Le projet EstoDol vise à aller au-delà de ces premiers résultats en précisant les mécanismes d’action des molécules modulant GPER ainsi qu’en multipliant leur nombre et en optimisant les plus prometteuses. Ces recherches pourraient déboucher sur une nouvelle approche thérapeutique visant à améliorer la qualité de vie des patientes grâce à des molécules susceptibles de contrôler à la fois les douleurs cancéreuses, y compris métastatiques, les douleurs chimio-induites ainsi que la croissance tumorale.

Yves Jacquot – Laboratoire Cibles Thérapeutiques et Conception de Médicament - Inserm ERL U1268 - CNRS UMR 8038 - Faculté de Pharmacie de Paris, Paris