Corticosurrénalomes, de l’origine de l’inégalité des sexes…

L’équipe de Pierre Val (Inserm U1103, CNRS UMR 6293, Univ. Clermont-Auvergne) a été labellisée par la Ligue en 2021. Ses travaux récemment publiés dans la revue Science Advances expliquent pourquoi certaines tumeurs rares des glandes surrénales affectent plus et plus gravement les femmes ^[1]. Au-delà de son intérêt fondamental, ce résultat inédit ouvre une piste pour le développement de traitements par de nouvelles approches d’immunothérapie.

Les deux sexes ne sont pas égaux face au cancer ! La plupart des tumeurs qui ne touchent pas l’appareil reproducteur sont en effet plus fréquentes et plus graves chez l’homme. Toutefois, il existe certaines exceptions à cette « règle » comme, notamment, les corticosurrénalomes. Ces tumeurs des glandes surrénales sont, en effet, plus fréquentes et plus agressives chez les femmes. Les travaux publiés dans Science Advances mettent en évidence des mécanismes permettant d’expliquer cette différence. L’étude d’un modèle animal de la maladie a montré que des cellules immunitaires capables d’éliminer les cellules tumorales, des macrophages, sont mobilisés beaucoup plus rapidement chez les individus mâles que chez les femelles. Cette intervention précoce du système immunitaire entrave le développement d’une forme agressive de la maladie et permet la régression tumorale. Chez les femelles, le recrutement de ces défenses immunitaires est moins prompt et d’une ampleur plus restreinte avec pour conséquence la progression du cancer.

La testostérone entre en lice

L’analyse des mécanismes moléculaires à l’œuvre dans ce recrutement différencié a mis en évidence une cascade d’événements induite par la testostérone, la principale hormone mâle. Ainsi, l’utilisation de cette hormone pour « traiter » des femelles permet d’induire chez celles-ci un recrutement des macrophages comparable à celui se produisant chez les mâles. Les chercheurs ont vérifié si ces résultats avaient du sens chez l’humain. Les analyses qu’ils ont réalisées sur la base de données TCGA ont révélé que l’infiltration des tumeurs de corticosurrénalome est plus fréquente chez les hommes et se trouve également associée à de meilleurs pronostics, des résultats qui corroborent ceux obtenus chez l’animal. Ces travaux qui expliquent le biais différenciant l’incidence et l’évolution des corticosurrénalomes selon le sexe permettent également d’envisager le développement d’immunothérapies exploitant les macrophages.

^[1] JJ Wilmouth Jr, et al., Sci. Adv., 2022, 8(41) : eadd0422. Doi : 10.1126/sciadv.add0422

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L’équipe et son projet

L 'équipe labellisée de Pierre Val développe ses recherches au sein du GReD, un institut de recherche basé à Clermont-Ferrand rassemblant des équipes œuvrant dans les domaines de la génétique de la reproduction et du développement. Le projet de l’équipe vise à identifier les mécanismes responsables de la formation des métastases de corticosurénalome et plus particulièrement à comprendre le rôle joué par les interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires. Le premier co-auteur des travaux publiés dans Science Advances a bénéficié du soutien de la Ligue pendant les 4 années de sa thèse réalisée au sein de l’équipe entre 2018 et 2021.

Corticosurrénalomes

Il s’agit de tumeurs cancéreuses qui se développent à partir de la partie externe (le cortex) de la glande surrénale. Les corticosurrénalomes sont très rares, de l’ordre de 1 à 2 cas par an par million, et affectent 1,5 à 2,5 fois plus les femmes que les hommes. Ces tumeurs très agressives sont diagnostiquées au stade métastatique dans 1 cas sur 2. Les tumeurs localisées peuvent être traitées par chirurgie mais le risque de rechute est important. Les formes inopérables ou métastatiques sont traitées par un dérivé du DDT utilisé, selon les cas, seul ou en combinaison avec d’autres composés. Les immunothérapies par inhibiteurs de points de contrôle n’ont pas montré d’efficacité dans leur traitement à ce jour.

Macrophages

Les macrophages constituent une famille de cellules immunitaires qui résident dans les tissus de l’organisme. On peut voir ces cellules comme des sentinelles du système immunitaire, toujours en veille, elles sont capables de phagocyter, de manger, les cellules cancéreuses ou étrangères mais également d’informer d’autres cellules immunitaires et de réguler la réponse immunitaire.

Base de données TCGA 

Elle constitue un atlas informatique du cancer, une sorte de catalogue publique regroupant des données caractéristiques de plusieurs dizaines de types de cancers. Différents outils permettent d’extraire de cette base des données génomiques et cliniques et d’effectuer des analyses informatiques extrêmement précieuses pour faire avancer la recherche