Sarcomes de l’enfant, quand sonne l’heure d’une nouvelle cible
Dans le cadre de Septembre en Or, la Ligue a décidé de mettre en lumière certains projets de recherche sur les cancers pédiatriques, avec notamment celui de plusieurs équipes lyonnaises pilotées par Marie Castets (Inserm U1052 - CNRS 5286) et soutenues par la Ligue et ses comités*, qui suggèrent une nouvelle piste thérapeutique dans les sarcomes de l’enfant.
Le projet
Titre du projet : Ciblage thérapeutique des caractéristiques oncogéniques acquises par détournement des programmes régulant le développement des cellules de la crête neurale dans les rhabdomyosarcomes : RHABDOrigin
Son objectif : Identifier les programmes de développement détournés dans les rhabdomyosarcomes afin de concevoir de nouveaux composés thérapeutiques pouvant les cibler et éliminer les cellules tumorales.
Ces travaux publiés dans la revue Cell death discovery exploitent la capacité de la protéine TLR3 à induire la mort cellulaire et pourraient déboucher sur une stratégie de traitement inédite de certains rhabdomyosarcomes et ostéosarcomes pédiatriques[1].
Une cellule qui devient anormale, qui cancérise, peut être éliminée « naturellement » par l’activation de différents programmes aboutissant à la mort cellulaire. La capacité à résister à la mort cellulaire, qu’elle soit naturelle ou induite par les traitements anticancéreux, constitue une des caractéristiques fondamentales de la cellule cancéreuse.
Trouver une faille dans ce mécanisme de résistance et faire en sorte que les cellules cancéreuses redeviennent sensibles aux signaux de mort cellulaire est une des pistes de recherche les plus explorées dans la quête de nouveaux traitements anticancéreux.
TLR3 tinte le glas
La recherche sur les cancers pédiatriques exploite aussi cette piste et les travaux publiés dans Cell Death Discovery suggèrent la possibilité de réactiver la mort cellulaire dans différents sarcomes de l’enfant via le ciblage de la protéine TLR3. Déjà connue pour sa capacité à induire la mort cellulaire et activer les défenses immunitaires, TLR3 est considérée comme une cible thérapeutique de choix dans différents cancers de l’adulte. À partir de l’étude des données de cohortes de rhabdomyosarcomes et d’ostéosarcomes pédiatriques, les chercheurs ont montré que l’expression de TLR3 est associée à des survies plus longues des malades. Evaluée in vitro et in vivo, la stimulation de l’expression de TLR3 puis son activation au moyen d’une molécule d’ARN synthétique induit effectivement la mort cellulaire et une régression tumorale.
Toutefois cet effet antitumoral n’est pas observé quand les cellules tumorales sont porteuses d’une caractéristique génétique particulière de TLR3, le polymorphisme** L412F, également connue pour son association avec les formes graves du COVID-19 et un risque accru de développer des cancers colorectaux et oraux.
L’ensemble de ces résultats désigne TLR3 comme une cible thérapeutique dont l’intérêt potentiel pour le traitement des sarcomes pédiatriques mérite d’être exploré et confirmé.
*Ces travaux ont bénéficié de financements dans le cadre de l’appels à projets « Enfants, Adolescents et Cancer » et de subventions des comités départementaux de Haute-Savoie et de l’Ain.
**On appelle polymorphisme une variante particulière d’un gène. Un polymorphisme peut impacter, positivement ou négativement, la fonction de la protéine exprimée par le gène affecté.
[1] J. Bisacccia, et al., Cell Death Dicovery, 2023, 9 :230, doi : 10.1038/s41420-023-01513-y
Pour aller plus loin
Le projet RHABDOrigin coordonné par Marie Castets (équipe “Cancer de l’enfant et mort cellulaire”, Inserm U1052 - CNRS UMR 5286, Lyon) regroupe 5 équipes de chercheurs. Il est financé par la Ligue depuis 2020 pour une durée de 5 ans et un montant de 1,2 M€. Il vise à comprendre les mécanismes à l’origine même des rhabdomyosarcomes et à identifier de nouvelles stratégies de traitement plus efficaces.
